为什么重写基因组如此困难？

合成生物学家可以重新设计整个基因组，但生物系统的复杂性仍在不断给他们带来惊喜。

当Patrick Yizhi Cai回顾合成基因组学的现状时，他不禁想起了“大DNA竞赛” （Big DNA Contest）。这项竞赛于2004年启动，旨在挑战合成生物学家设计一段新颖且功能完整的、长度达到40,000碱基对的DNA序列，竞赛赞助商美国DNA合成公司Blue Heron Biotech（现为Eurofins Genomics Blue Heron）承诺为获胜者免费制造这一序列。

这可不是一个小奖：当时，制造这片相对较小的DNA——不到大肠杆菌基因组长度的1%——将花费大约25万美元。该公司的目标是激发当时刚刚起步的合成生物学领域。但没想到的是，当时这个竞赛居然没有收到任何申请。英国曼彻斯特大学（University of Manchester）的合成生物学家Cai指出，即使你可以免费制造合成DNA，20年前也没有人真的有足够的想象力去设计它。

如今，基因(yīn)组(zǔ)学(xué)和(hé)计算生物学的稳步进展——更不用说DNA合成和组装的突破——已经产生了多个令人瞩目的成果，展示了雄心勃勃的(de)基(jī)因(yīn)组(zǔ)编(biān)写(xiě)工(gōng)作(zuò)可(kě)以(yǐ)取(qǔ)得(de)的(de)成(chéng)就(jiù)。位(wèi)于(yú)加(jiā)利(lì)福(fú)尼(ní)亚(yà)州(zhōu)拉(lā)霍(huò)亚(yà)的(de)J. Craig Venter研(yán)究(jiū)所(suǒ)（J. Craig Venter Institute, JCVI）开(kāi)发(fā)的(de)合(hé)成(chéng)细(xì)菌(jūn)菌(jūn)株(zhū)JCVI-syn3A便是其中之一。它是支原体的精简版本，尽管去除了数百个非必需基因，仍然能够生存和复制。与此同时，多个团队正在设计大肠杆菌菌株，通过改变遗传密码使其能够生产含有自然界中通常不存在的20种氨基酸之外的蛋白质(zhì)。去(qù)年(nián)，跨(kuà)国(guó)合(hé)成(chéng)酵(jiào)母(mǔ)基(jī)因(yīn)组项目（Synthetic Yeast Genome Project, Sc2.0）完成了对真核生物酿酒酵母（Saccharomyces cerevisiae）所有染色体的深度工程改造，总计约1200万碱基对。

参(cān)与(yǔ)George Church实(shí)验(yàn)室(shì)大(dà)肠(cháng)杆(gān)菌(jūn)重(zhòng)写(xiě)工(gōng)作的合成基因组学研究员Akos Nyerges表示，这些努力是非常宝贵的学习经验。你可以模拟和测试原本需要数十亿(yì)年(nián)才(cái)能(néng)进(jìn)化(huà)——或(huò)者(zhě)根(gēn)本(běn)不(bù)会(huì)进(jìn)化(huà)——的进化步骤。这些成就也揭示了一个令人深思的事实：我们对基因组的基本语言仍然知之甚少。迄今为止(zhǐ)，每(měi)个(gè)基(jī)因(yīn)组(zǔ)重(zhòng)写(xiě)项(xiàng)目都面临着重大且意想不到的挑战，定制基因组的时代仍然遥不可及。当涉及到深度修改的基因组时，Nyerges坦言：“我们低估了生物学的复杂性。”