【技术速递】《自然》：免疫细胞衰老加速全身衰老，年轻的免疫细胞可延缓衰老

导语 / Introduction

近些年来，越来越多的目光都聚焦在抗衰老的研究上。大多数慢性(xìng)病(bìng)发(fā)病(bìng)率会随着年龄增长而直线上升，这种观点已经毋庸置疑。

科学家们与这些慢性病(bìng)“PK”了(le)很(hěn)多年以后，突然意识到一个问题：

尽管在慢病疾病的治疗上取得(de)了(le)非常大的进展，但是每(měi)个(gè)衰(shuāi)老(lǎo)的(de)个(gè)体(tǐ)中都是多病缠身，治愈一种疾病，似(shì)乎(hu)对(duì)于(yú)提(tí)高(gāo)整(zhěng)个(gè)老(lǎo)龄(líng)化(huà)群(qún)体(tǐ)的(de)健(jiàn)康(kāng)状(zhuàng)况(kuàng)上(shàng)微(wēi)不(bù)足(zú)道(dào)。

这(zhè)也(yě)促(cù)使(shǐ)科(kē)学(xué)家(jiā)们(men)不(bù)断(duàn)反(fǎn)思(sī)：年(nián)纪(jì)大(dà)了(le)就(jiù)会(huì)得(de)这(zhè)些(xiē)慢(màn)性(xìng)病(bìng)，说(shuō)明(míng)「衰(shuāi)老(lǎo)」是(shì)大(dà)多(duō)数(shù)慢(màn)性(xìng)病(bìng)的(de)最(zuì)大(dà)风(fēng)险(xiǎn)因(yīn)素(sù)。那(nà)或(huò)许(xǔ)我(wǒ)们(men)是不是能找到一种办法，解决「衰老」这件(jiàn)事(shì)本(běn)身(shēn)，这(zhè)样(yàng)所(suǒ)有(yǒu)我(wǒ)们(men)习(xí)以(yǐ)为(wèi)常(cháng)的(de)老(lǎo)年(nián)病(bìng)不(bù)也(yě)就(jiù)迎(yíng)刃(rèn)而(ér)解(jiě)了(le)吗(ma)！

近(jìn)期(qī)学(xué)术(shù)界(jiè)出现了一种全新视角：

从根本意义上解决人体衰老这一过程，打破“人老了就是会得病、会生活质量大不如以前”的想法，延长人体保持健康时间，真正地达到“活得更好”,而不仅仅是“活得更久”。

目前，科学家们从免疫细胞的微观视角入手，发现免疫细胞的衰老会加剧机体老化，反之，移植健康年轻的免疫细胞，则能在一定程度上预防疾病的发生，延缓机体的老化进程。

再此之前，科学家研究出一种靶向药物(Senolytics)，希望通过这类药物能够“对机体老化的过程进行干预”。

我们平时说的衰老指的是机体的衰老。机体衰老包括细胞程序性衰老，指的是细胞生命周期停滞，是一(yī)种(zhǒng)正(zhèng)常(cháng)的(de)生(shēng)理(lǐ)机(jī)制(zhì)。众(zhòng)所(suǒ)周知，衰老细胞是衰老的关键驱动因素，而利用senolytics能够在一定程度上延缓和减轻许多与年龄相关的疾病，抑制和延缓衰老。

当然，我们不能总指望用senolytics清除所有的衰老细胞，这不现实而且也存在很多安全问题。因此眼前的问题是要找出：哪类的衰老细胞在导致机体衰老的过程中起了最重要的作用，我们就优先搞定它。

近期《自然》上发表的一项研究瞄准了免疫系统。

论文截图

来源：公开资料

该文章的指出，大量的研究结果证实，在衰老过程中，免疫细胞会逐渐失去清除病原体(tǐ)和(hé)癌(ái)细(xì)胞(bāo)的(de)能(néng)力(lì)。这(zhè)种(zhǒng)现(xiàn)象(xiàng)就(jiù)是(shì)我(wǒ)们(men)常(cháng)说(shuō)的(de)免(miǎn)疫(yì)衰(shuāi)老(lǎo)，免(miǎn)疫(yì)衰(shuāi)老(lǎo)影(yǐng)响(xiǎng)了(le)老(lǎo)年(nián)人(rén)疫(yì)苗(miáo)接(jiē)种(zhǒng)的(de)有(yǒu)效(xiào)性(xìng)，增(zēng)加(jiā)了(le)患(huàn)病(bìng)率(lǜ)和死亡率。

因此，免疫细胞的衰老看起来是一个有趣的(de)着(zhe)手(shǒu)点(diǎn)：

那怎么研究这一点呢？

第一步，研究者们选择性地删除了小鼠造血细胞中的Ercc1，以增加内源性DNA损伤的负担，（该蛋白编码(mǎ)一(yī)种(zhǒng)关键的(de)DNA修(xiū)复(fù)蛋(dàn)白(bái)3,4），让(ràng)小(xiǎo)鼠(shǔ)“未(wèi)老(lǎo)先(xiān)衰(shuāi)”。

为了确定这些实验小鼠的免疫功能是否受到影响，研究者向5个月大的突变体小鼠和同龄小鼠以及老的野生型小鼠脚板上注射孔雀石绿素（孔雀石绿是一种有毒的三苯甲烷类人工合成有机化合物，既是染料，也是杀菌剂，可致癌。），进行延迟型超敏反应（DTH）试验来测试免疫。与年轻的野生型小鼠相比，去除了Ercc1的小鼠和老年野生型小鼠的脚板肿胀较少，去除了Errc1的小鼠和老年野生型小鼠的血清中抗KLH抗体水平降低。这表明成年去除Errc1的小鼠的细胞和体液免疫功能都受到损害。

第二步，实验者试图识别衰老的免疫细胞类型。

为了确定哪些免疫细胞亚群是衰老的，研究者对10-12个月大的去除Ercc1小鼠和老龄野生型小鼠的脾细胞进行了质谱测量，对细胞进行分析。12种不同的免疫细胞类型被分析为p16、p21和CENP-B衰老标志物的表达。经过数据分析，研究者总结认为，去除了Ercc1的小鼠和老年野生型小鼠有类似衰老的免疫细胞亚群。（T细胞、NK细胞和巨噬细胞的SASP表型显著增加）

应用CYTOF坚定衰老的免疫细胞类型

来源：此项研究论文

最后，实验者着手研究免疫系统的衰老引起的结果。

首先，如意料之中的那样，老化的免疫系统可以驱动机体平衡的丧失，直接损害了几个外周器官的年龄相关变化，从而导致寿命缩短。

这些被删除Ercc1的小鼠在成年后是健康的，但在之后显示出免疫衰老的过早发生，其特点是特定免疫细胞群的减退和衰老以及免疫功能受损，与野生型小鼠在衰老过程中发生的变化相似。（简言之，去除Ercc1的小鼠过早的衰老了。）

接着值得注意的事就出现了：这些小鼠的非淋巴器官也显示出衰老和损伤的加剧。

研究者将ERCC-1敲除小鼠的脾细胞移植给早衰模型小鼠，发现后者的寿命更短了。

1-3周后，注射了衰老细胞的小鼠就出现了生理功能受损，老化的免疫细胞无法抑制衰老的和功能缺失机制。

接受衰老脾细胞移植的年轻小鼠，机体无法抑制衰老和组织损伤

来源：该项研究论文

最后，研究者用雷帕霉素类似物测试治疗小鼠。

雷帕霉素平时在治疗中被用于抑制老年人的mTOR活性（mTOR活性过高导致机体代谢紊乱），以增强他们对流感疫苗的反应，并降低感染率，这表明免疫衰老可以被调节。为了确定被去除Ercc1的小鼠是否是这种模型，实验者用雷帕霉素治疗小鼠并测量免疫功能。

与未经处理的对照组相比，经雷帕霉素处理的去除Ercc1的小鼠的抗KLH血清的滴度和白细胞计数均有所增加。雷帕霉素降低了CD3+外周T细胞中p16和p21的表达，血清中MCP-1和TNF的水平也降低了（图5i，扩展数据图9e，f），这表明免疫衰老导致的免疫力下降都受到了调节。

雷帕霉素改善了小鼠的免疫功能

来源：该项研究论文

通过这项研究可以看出，免疫细胞容易受到内源性DNA损伤，如不及时修复，体弱多病的情况会提前找上门。免疫细胞的衰老对于带动机体的整体衰老有很大的作用，因此用抗衰老药物靶向衰老的免疫细胞，对抑制老年人的多种疾病有很大潜力。免疫细胞健康与否，对于机体衰老的影响也再次被证实。