中科院最新研究 | 免疫系统如何“排兵布阵”对抗肿瘤？

如何判断一个人的抗肿瘤能力？如何增强自己的抗肿瘤能力？这是许多人关心的问题。

中国科学院院士、中山大学孙逸仙纪念医院院(yuàn)长(zhǎng)宋(sòng)尔卫最近在Trends in Immunology杂志发表的综述中提出“效应免疫细胞布控（Effector Immune Cell Deployment，EICD)”这一创新的(de)肿(zhǒng)瘤防治理论，揭示了人体免疫系统“排兵布阵”对抗肿瘤的机制，为评估抗肿瘤免疫力提供了理论基础，有助于制定精准的免疫治疗策略。

    什么是抗肿瘤免疫力？    

宋尔卫称，“免疫力”是一个很宽泛的概念，老百姓们常说的“免疫力”，本质上指的是免疫系统特异地识别“自己”，清除“异己”，从而保护机体免受疾病侵扰的能力。

但是机体的免疫系统是具有特异性的，对不同的外来物质有不同的响应，就像“定向导弹”，用于抗细菌、病毒感染的免疫力不能用来抗肿瘤，反过来也是如此，增强的免疫力，不一(yī)定(dìng)是(shì)抗(kàng)肿(zhǒng)瘤(liú)免(miǎn)疫(yì)力(lì)。

另(lìng)一(yī)方(fāng)面(miàn)，“定(dìng)向(xiàng)导(dǎo)弹(dàn)”火(huǒ)力(lì)的(de)强(qiáng)弱(ruò)影(yǐng)响(xiǎng)了(le)疾(jí)病(bìng)的(de)进(jìn)展(zhǎn)，如(rú)果(guǒ)火(huǒ)力(lì)太(tài)弱(ruò)，就(jiù)无(wú)法(fǎ)有(yǒu)效(xiào)地(de)杀(shā)灭(miè)肿(zhǒng)瘤(liú)细(xì)胞(bāo)，如(rú)果(guǒ)火(huǒ)力(lì)过(guò)猛(měng)，则(zé)容(róng)易(yì)“敌(dí)我(wǒ)不(bù)分(fēn)”伤(shāng)害(hài)人(rén)体(tǐ)本(běn)身(shēn)，导(dǎo)致(zhì)皮(pí)肌(jī)炎(yán)、间(jiān)质(zhì)性(xìng)肺(fèi)炎(yán)等(děng)自(zì)身(shēn)免(miǎn)疫(yì)疾(jí)病(bìng)的(de)发(fā)生(shēng)。

近(jìn)年(nián)来(lái)，临(lín)床(chuáng)医(yī)生(shēng)也(yě)常(cháng)用(yòng)“冷(lěng)热(rè)肿(zhǒng)瘤(liú)”理(lǐ)念(niàn)评(píng)估(gū)抗(kàng)肿(zhǒng)瘤(liú)免(miǎn)疫(yì)力(lì)的(de)强(qiáng)弱(ruò)。一(yī)般(bān)认(rèn)为(wèi)，“冷(lěng)肿(zhǒng)瘤(liú)”表(biǎo)现(xiàn)为(wèi)肿(zhǒng)瘤(liú)中(zhōng)较(jiào)少(shǎo)或(huò)者(zhě)没(méi)有(yǒu)T细(xì)胞(bāo)的(de)浸(jìn)润(rùn)，这(zhè)类(lèi)患(huàn)者(zhě)的(de)生(shēng)存(cún)、预(yù)后(hòu)较(jiào)差(chà)，且(qiě)无(wú)法(fǎ)从(cóng)免(miǎn)疫(yì)治(zhì)疗(liáo)中(zhōng)获(huò)益(yì)；相(xiāng)对(duì)应(yīng)的(de)，富(fù)含(hán)T细(xì)胞(bāo)浸(jìn)润(rùn)的(de)“热(rè)肿(zhǒng)瘤(liú)”对(duì)免(miǎn)疫(yì)治(zhì)疗(liáo)敏(mǐn)感(gǎn)，具(jù)有(yǒu)较(jiào)好(hǎo)的(de)预(yù)后(hòu)和(hé)生(shēng)存(cún)。

但(dàn)这(zhè)个(gè)概(gài)念(niàn)同(tóng)样(yàng)是(shì)不(bù)完(wán)整(zhěng)的(de)。一(yī)方(fāng)面(miàn)，越(yuè)来(lái)越(yuè)多(duō)证(zhèng)据(jù)表(biǎo)明(míng)肿(zhǒng)瘤(liú)中(zhōng)浸润的T细胞(bāo)大(dà)部(bù)分(fēn)是(shì)“旁(páng)观(guān)者(zhě)”甚(shén)至(zhì)是(shì)“加(jiā)害(hài)者(zhě)”，不(bù)一(yī)定(dìng)有(yǒu)杀(shā)伤(shāng)肿(zhǒng)瘤(liú)细(xì)胞(bāo)的(de)功(gōng)能(néng)，甚(shén)至(zhì)会(huì)加(jiā)快(kuài)肿(zhǒng)瘤(liú)的(de)进(jìn)程(chéng)；另(lìng)一(yī)方(fāng)面(miàn)，一(yī)种(zhǒng)可(kě)无(wú)定向杀伤“异己”细胞的天然免疫细胞——自然杀伤（NK）细胞并未纳入考虑。这些因素都导致现有的诊断抗肿瘤免疫力的方法具有限制性，无法真实评估人体的抗肿瘤免疫力。

更重要的是，抗肿瘤免疫力是个体化和动态变化的过程，在不同的肿瘤、同样的肿瘤不同的分(fēn)子(zi)分(fēn)型(xíng)、甚(shén)至(zhì)同一个患者在肿瘤治疗的不同阶段都有着不同的抗肿瘤免疫力。要打赢这场抗肿瘤的“胜仗”，我们需要找到一种更为准确的方式，评估人体的抗肿瘤免疫力。

    免疫系统是如何“排兵布阵”的？    

基于肿瘤免疫逃逸机制的复杂性(xìng)和(hé)多(duō)样性，宋尔卫提出联合多个调节“效应免疫细胞布控（EICD）”的免疫变量去综合评估抗肿瘤免疫力，全面评估抗肿瘤免疫力的强弱，鉴定肿瘤的免疫表型分型，有助于判断免疫细胞的功能状态，预测肿瘤患者预后、复发风险和免疫治疗效果等。

效应免疫细胞是免疫系统中能有效对抗肿瘤细胞的细胞的统称，包括适应性免疫的T细胞和天然免疫的NK细胞。其在淋巴结、外周血和肿(zhǒng)瘤(liú)微(wēi)环(huán)境(jìng)中(zhōng)的(de)启(qǐ)动(dòng)、激(jī)活(huó)、循(xún)环(huán)、募(mù)集、浸(jìn)润(rùn)和(hé)生(shēng)存(cún)等(děng)行(xíng)为(wèi)，就(jiù)是(shì)效(xiào)应(yīng)免(miǎn)疫(yì)细(xì)胞(bāo)布(bù)阵(zhèn)。所(suǒ)谓(wèi)“布(bù)控(kòng)”，恰恰反映了人体免疫系统在细胞和分子层面是如何“排兵布阵”，与肿瘤细胞斗争的。

如何通过加强“排兵布阵”提高人体的抗肿瘤免疫力？宋尔(ěr)卫(wèi)总(zǒng)结了几个关键环节。

√NO.1找到肿瘤细胞的特异性抗原

这是人体正常细胞中没有的特异性物质，作为“战士”的T细胞就是通过识别这些标志物来精准打击肿瘤细胞的。但肿瘤细胞非常“狡猾”，会把特异性抗原隐藏起来。“单纯从突变的基因里去找，找不到特异抗原，我们现在希望找到一些特异性的隐性多肽。”宋尔卫说。

√NO.2提高树突状细胞的功能

树突状细胞就像是T细胞的“教官”，先提呈肿瘤细胞的特异性抗原，再用这个信息(xi)“教(jiào)育(yù)”T细(xì)胞(bāo)。但(dàn)狡(jiǎo)猾(huá)的(de)肿(zhǒng)瘤(liú)细(xì)胞(bāo)会(huì)直(zhí)接抑制树突状细胞的功能，甚至会让树突状细胞错误地教育T细胞，教出反过来有利于肿瘤生长的T细胞，营造出抑制肿瘤免疫的微环境。宋尔卫透露，该团队在临床上发现树突状细胞不成熟的病人预后都比较差，以往采用免疫佐剂的效果不够好，目前致力于发现一些促进树突状细胞功能的新方法。

√NO.3合适的细胞因子微环境

尤其是合适的干扰素分子，是激活T细胞、提高抗肿瘤免疫力的重要条件。T细胞聚集到肿瘤局部的过程、T细(xì)胞激活并实现功能的过程，都是效应免疫细胞布控概念关注的关键环节。

    新理论能应用到所有肿瘤吗？    

这样一套全新的理论，是否能应用到所有种类肿瘤的诊疗过程中？答案是肯定的。宋尔卫介绍，肿瘤发生的过程，实际上都是肿瘤和宿主（人体）免疫系统斗争的过程。

即便是没有肿瘤的健康人，每天都可能有很多细胞转化成肿瘤细胞，但人体能依靠强大的免疫监控能力把“异己细胞”消灭。渐渐地，肿瘤细胞会躲过免疫监控，在人体内逐渐达到一个免疫平衡的状态，在临床上不会发现肿瘤，但肿瘤细胞已经存在。肿瘤再发展下去，肿瘤细胞可以躲过免疫攻击，会有很多机制来抑制抗肿瘤免疫力，实现免疫逃逸，在人体内生长甚至转移，最后被医疗技术消灭，或者夺去病人的生命。

总的来说，肿瘤的进展是肿瘤和免疫系统动态相互作用、相互斗争的结果。因此，无论是处于免疫监控、免疫平衡阶段的健康人，还是处于免疫逃逸阶段的癌症病人，无论是实体肿瘤还是血液肿瘤，效应免疫细胞布控理论和基于该理论的治疗手段都能起到作用。

“EICD的提出，精准定义了‘抗肿瘤免疫力’的概念。宋尔卫表示，他们已经在实验室内验证了EICD理论对乳腺癌、肺癌、大肠癌、黑色素瘤、鼻咽癌等多种恶性肿瘤的治疗效应，相关课题组也在加紧对已发现的靶点进行抗体开发和临床转化。在未来，基于效应免疫细胞布控的机制，医生能实现对肿瘤的免疫表型进行精准诊断，催生出相应的诊疗系统、药物体系等，进而筛选新的治疗靶点，并针对具体的靶点采取特定的治疗措施，使“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”，再联合免疫检查点疗法，将有助于强化癌症患者的抗肿瘤免疫力，提高癌症患者的治疗效果和生存时间。