【技术速递】隔山打牛！肠道微生物组训练的 T 细胞有助于治愈受伤的肌肉和肝脏

哈佛医学院 ( Harvard Medical School, HMS ) 研究人员发现，肠道中产生的一类调节性 T 细胞 ( Tregs ) 能修复受伤的肌肉和受损的肝脏。肠道微生物群会促进一类免疫细胞（RORγ+ Tregs）的产生，并充当其训练营，招募这些细胞来治疗肌肉损伤，这些细胞亦有助于修复脂肪肝。整体来说，这些 Tregs 充当免疫治疗师，在身体周围巡逻并对来自远处受伤部位的求救信号做出反应。

哈佛医学院的 Diane Mathis 博士说：“ 肠道微生物驱动一种调节性 T 细胞的产生并由肠道排出，可以是感知损伤的哨兵，也可以修复损伤。”人体免疫系统的用途非常广泛。其中，T 细胞以其在抵抗感染、控制发炎和杀死新生肿瘤等闻名。 Tregs 高度特化且存在于各种器官中，控制局部发炎并调节器官免疫的特异性。此研究也有另一种可能为脂肪肝疾病的治疗设计提供讯息。这篇研究发表在《 Immunology 》杂志上。团队指出：“表达 Foxp3 的调节性 T 细胞是 CD4+ T 淋巴细胞的一个子集，是维持免疫耐受性的关键。

在非淋(lín)巴(ba)组(zǔ)织(zhī)中(zhōng)发(fā)现(xiàn)了(le)一(yī)类(lèi)专(zhuān)门(mén)的(de)‘组(zǔ)织(zhī) Treg 细(xì)胞(bāo) ( tissue-Treg cells ) ’，包(bāo)括(kuò)骨(gǔ)骼(gé)肌(jī)、皮(pí)肤(fū)和(hé)结(jié)肠(cháng)。这(zhè)些(xiē)组(zǔ)织(zhī) Tregs 与(yǔ)微(wēi)环(huán)境(jìng)中(zhōng)的(de)免(miǎn)疫(yì)和(hé)非(fēi)免(miǎn)疫(yì)细(xì)胞(bāo)交(jiāo)流(liú)并(bìng)发(fā)挥(huī)多(duō)种(zhǒng)功(gōng)能(néng)，进(jìn)而(ér)在(zài)各(gè)种(zhǒng)情(qíng)况(kuàng)下(xià)保(bǎo)护(hù)组(zǔ)织(zhī)稳(wěn)定(dìng)状(zhuàng)态(tài)，例(lì)如(rú)调(diào)节(jié)代(dài)谢(xiè)、受(shòu)到(dào)损(sǔn)伤(shāng)时(shí)加(jiā)强(qiáng)对(duì)微(wēi)生(shēng)物(wù)群(qún)的(de)调(diào)节(jié)，让(ràng)组(zǔ)织(zhī)再(zài)生(shēng)等(děng)。到(dào)目(mù)前(qián)为(wèi)止(zhǐ)，RORγ+ Treg 细(xì)胞(bāo)的(de)功(gōng)能(néng)主要(yào)与(yǔ)粘(zhān)膜(mó)健(jiàn)康(kāng)有(yǒu)关，对(duì)维(wéi)持(chí)肠(cháng)道(dào)耐(nài)受(shòu)性(xìng)有(yǒu)不(bù)可(kě)或(huò)缺(quē)的(de)作(zuò)用(yòng)。”肠(cháng)道(dào)微(wēi)生(shēng)物(wù)可(kě)通(tōng)过(guò)控(kòng)制(zhì) Tregs 的(de)产(chǎn)生(shēng)来(lái)调(diào)节(jié)肠(cháng)道(dào)免(miǎn)疫(yì)力(lì)，但(dàn)几(jǐ)乎(hu)没(méi)有(yǒu)证(zhèng)据(jù)表(biǎo)明(míng)肠(cháng)道(dào) Tregs 会(huì)影(yǐng)响(xiǎng)肠(cháng)道(dào)以(yǐ)外(wài)的(de)组(zǔ)织(zhī)。

因(yīn)此(cǐ)，研(yán)究(jiū)人(rén)员(yuán)在(zài)进(jìn)行(xíng)不(bù)同(tóng)器(qì)官(guān)中(zhōng)的(de)免(miǎn)疫(yì)细(xì)胞(bāo)分(fēn)类(lèi)时(shí)，对(duì)肠(cháng)道(dào) Tregs 与(yǔ)肌(jī)肉(ròu)细(xì)胞(bāo)混(hùn)合(hé)在(zài)一(yī)起(qǐ)感(gǎn)到(dào)不(bù)解(jiě)。例(lì)如(rú)在(zài)调(diào)查(chá)非(fēi)淋(lín)巴(ba)组(zǔ)织(zhī)中(zhōng)的(de) Treg 细(xì)胞(bāo)异(yì)质(zhì)性(xìng) ( heterogeneity ) 时(shí)，有(yǒu)一(yī)群(qún) RORγ+ Treg 细(xì)胞(bāo)在(zài)急(jí)性(xìng)损(sǔn)伤(shāng)后(hòu)早(zǎo)期(qī)，累(lèi)积(jī)在(zài)再(zài)生(shēng)骨(gǔ)骼(gé)肌(jī)中(zhōng)。因(yīn)为(wèi)大(dà)多(duō)数(shù) Treg 细(xì)胞(bāo)是(shì)在(zài)胸(xiōng)腺(xiàn)中(zhōng)产(chǎn)生(shēng)。结(jié)肠(cháng) Tregs 很(hěn)少(shǎo)出(chū)现(xiàn)在(zài)小(xiǎo)肠(cháng)和(hé)大(dà)肠(cháng)以(yǐ)外(wài)，他(tā)们(men)分(fēn)析(xī)了(le)细(xì)胞(bāo)的(de)分(fēn)子(zi)特(tè)征(zhēng)，证(zhèng)实(shí)了(le)他(tā)们(men)在(zài)肌(jī)肉(ròu)中(zhōng)发(fā)现(xiàn)的(de) Tregs 确(què)实(shí)是(shì)类(lèi)结(jié)肠(cháng)的(de) Tregs，肌(jī)肉(ròu)和(hé)结(jié)肠(cháng) RORγ+ Treg 细(xì)胞(bāo)共(gòng)享(xiǎng)转(zhuǎn)录(lù)特(tè)异(yì)性(xìng)和(hé) TCR 特(tè)异(yì)性(xìng)。

研(yán)究(jiū)团(tuán)队(duì)发(fā)现(xiàn)经(jīng)过(guò)基(jī)因(yīn)改(gǎi)造(zào)而(ér)缺(quē)乏(fá)此(cǐ)类(lèi)结(jié)肠(cháng) Treg 的(de)小(xiǎo)鼠(shǔ)肌(jī)肉(ròu)恢(huī)复(fù)速(sù)度(dù)明(míng)显(xiǎn)较(jiào)慢(màn)。在(zài)愈(yù)合(hé)过(guò)程(chéng)，这(zhè)些(xiē)动(dòng)物(wù)受(shòu)伤(shāng)的(de)肌(jī)肉(ròu)组(zǔ)织(zhī)中(zhōng)发(fā)炎(yán)更(gèng)严(yán)重(zhòng)，痊(quán)愈(yù)时(shí)出(chū)现(xiàn)肌(jī)肉(ròu)疤(bā)痕(hén)或(huò)纤(xiān)维(wéi)化(huà)，显(xiǎn)示(shì)肌(jī)肉(ròu)修(xiū)复(fù)不(bù)良(liáng)。

研(yán)究(jiū)人(rén)员(yuán)喂(wèi)食(shí)小(xiǎo)鼠(shǔ)抗(kàng)生(shēng)素(sù)以(yǐ)耗(hào)尽(jǐn)它(tā)们(men)有(yǒu)益(yì)的(de)肠(cháng)道(dào)细(xì)菌(jūn)，这(zhè)些(xiē)经(jīng)抗(kàng)生(shēng)素(sù)治(zhì)疗(liáo)的(de)小(xiǎo)鼠(shǔ)更(gèng)难(nán)从(cóng)肌(jī)肉(ròu)损(sǔn)伤(shāng)中(zhōng)恢(huī)复(fù)过(guò)来(lái)。但(dàn)是(shì)，当(dāng)它(tā)们(men)的(de)肠(cháng)道(dào)微(wēi)生(shēng)物(wù)群(qún)恢(huī)复(fù)时(shí)，这(zhè)些(xiē)动(dòng)物(wù)治(zhì)愈(yù)肌(jī)肉(ròu)的(de)能(néng)力(lì)也(yě)会(huì)提(tí)高(gāo)。结(jié)肠(cháng) Tregs 通(tōng)过(guò)抑(yì)制(zhì)一(yī)种(zhǒng)叫(jiào)做(zuò) IL-17 的(de)发(fā)炎(yán)讯(xùn)号(hào)来(lái)帮(bāng)助(zhù)肌(jī)肉(ròu)愈(yù)合(hé)过(guò)程(chéng)。 IL-17A 对(duì)肌(jī)肉(ròu)卫(wèi)星(xīng)细(xì)胞(bāo) ( muscle satellite cells, MuScs ) 有(yǒu)直(zhí)接(jiē)的(de)影(yǐng)响(xiǎng)。

团(tuán)队(duì)表(biǎo)示(shì)：“ 因(yīn) RORg+ Treg 细(xì)胞(bāo)在(zài)肌(jī)肉(ròu)再(zài)生(shēng)中(zhōng)， IL-17A 产(chǎn)生(shēng)的(de)时(shí)间(jiān)调(diào)节(jié)具(jù)关键作(zuò)用(yòng)，在(zài)再(zài)生(shēng)早(zǎo)期(qī)及(jí)时(shí)纳(nà)入(rù) RORγ+ Treg 细(xì)胞(bāo)似(shì)乎(hu)对(duì)于(yú)将(jiāng) MuSCs 与(yǔ) IL-17A 分(fēn)隔(gé)开(kāi)来(lái)的(de)分(fēn)化(huà)相(xiāng)当(dāng)重(zhòng)要(yào)，进(jìn)一(yī)步(bù)恢(huī)复(fù)体(tǐ)内(nèi)平(píng)衡(héng)。”团(tuán)队(duì)发(fā)现(xiàn)肠(cháng)道(dào)免(miǎn)疫(yì)细(xì)胞(bāo)能(néng)普(pǔ)遍(biàn)发(fā)挥(huī)类(lèi)似(shì)的(de)修(xiū)复(fù)作(zuò)用(yòng)，肠(cháng)道(dào) RORγ+ Treg 细(xì)胞(bāo)可(kě)驱(qū)动(dòng)远(yuǎn)端(duān)部(bù)位(wèi)的(de)组(zǔ)织(zhī)稳(wěn)定(dìng)状(zhuàng)态(tài)，构(gòu)成(chéng)由(yóu)微(wēi)生(shēng)物(wù)群(qún)协(xié)调(diào)的(de)跨(kuà)组(zǔ)织(zhī)通(tōng)讯(xùn)模(mó)式(shì)。肝(gān)、肾(shèn)和(hé)脾(pí)脏(zàng)等(děng)器(qì)官(guān)都(dōu)含(hán)有(yǒu)肠(cháng)道(dào) Treg，但(dàn)低(dī)于(yú)受(shòu)伤(shāng)肌(jī)肉(ròu)中(zhōng)的(de)含(hán)量(liàng)。脂(zhī)肪(fáng)肝(gān)小(xiǎo)鼠(shǔ)的(de)结(jié)肠(cháng) Tregs 水(shuǐ)准(zhǔn)明(míng)显(xiǎn)高(gāo)于(yú)肝(gān)脏(zàng)健(jiàn)康(kāng)的(de)小(xiǎo)鼠(shǔ)，证(zhèng)实(shí)肠(cháng)道(dào) Tregs 在(zài)控(kòng)制(zhì)肠(cháng)道(dào)外(wài)发(fā)炎(yán)的(de)作(zuò)用(yòng)。此(cǐ)外(wài)，患(huàn)有(yǒu)脂(zhī)肪(fáng)肝(gān)并(bìng)且(qiě)经(jīng)过(guò)基(jī)因(yīn)工(gōng)程(chéng)改(gǎi)造(zào)而(ér)缺(quē)乏(fá)肠(cháng)道(dào) Tregs 的(de)小(xiǎo)鼠(shǔ)的(de)疾(jí)病(bìng)结(jié)果(guǒ)明(míng)显(xiǎn)更(gèng)差(chà)，肝(gān)脏(zàng)疤(bā)痕(hén)形(xíng)成(chéng)更(gèng)严(yán)重(zhòng)。证(zhèng)实(shí)了(le)肠(cháng)道(dào) Treg 细(xì)胞(bāo)在(zài)减(jiǎn)少(shǎo)脂(zhī)肪(fáng)肝(gān)造(zào)成(chéng)发(fā)炎(yán)和(hé)疤(bā)痕(hén)形(xíng)成(chéng)方(fāng)面(miàn)的(de)保(bǎo)护(hù)作(zuò)用(yòng)。

该(gāi)团(tuán)队(duì)强(qiáng)调(diào)肠(cháng)道(dào)微(wēi)生(shēng)物(wù)群(qún)的(de)重(zhòng)要(yào)性(xìng)，并(bìng)建(jiàn)议(yì)更(gèng)谨(jǐn)慎(shèn)使(shǐ)用(yòng)抗(kàng)生(shēng)素(sù) ( antibiotic, Abx ) 。因(yīn)为(wèi)微(wēi)生(shēng)物(wù)群(qún)依(yī)赖(lài) RORγ+ Treg 细(xì)胞(bāo)对 IL-17 媒介的发炎的调节可能是跨多个肠外位点发挥作用的总轴。后续研究将可能为设计脂肪肝或受伤骨骼肌愈合的有益微生物疗法。

参考资料：1. https://www.cell.com/immunity/fulltext/S1074-7613(23)00045-6?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS1074761323000456%3Fshowall%3Dtrue