人鼻类器官揭示了 COVID-19 感染的第一步

概括人类气道疾病各个方面的临床前模型对于新疗法和疫苗的发展至关重要。在目前发表在mBIO杂志上的研究中，贝勒医学院的研究人员报(bào)告(gào)了(le)一(yī)种(zhǒng)多(duō)功(gōng)能(néng)的(de)人(rén)类(lèi)鼻(bí)子(zi)类(lèi)器(qì)官(guān)的(de)发(fā)展(zhǎn)——一(yī)种(zhǒng)实(shí)验(yàn)室(shì)代(dài)表(biǎo)细(xì)胞(bāo)在鼻子内部分层，自然(rán)病(bìng)毒(dú)感(gǎn)染(rǎn)的(de)第(dì)一(yī)个(gè)事(shì)件(jiàn)发(fā)生(shēng)在(zài)该(gāi)处(chù)。

该团队使用模拟人类细胞与病毒之间复杂相互作用的鼻类器官，展示了导致COVID-19的病毒SARS-CoV-2与呼吸道合胞病毒 (RSV) 感染之间的关键差异，呼吸道合胞病毒 (RSV) 是一种主要的病毒。儿科呼吸道病毒，让人们更好地了解疾病的第一步，并导致潜在的新疗法。

该模型还被证明是一种有用的工具，可用于测试帕利珠单抗等疗法的功效，帕利珠单抗是一种 FDA 批准的单克隆抗体，可预防高危婴儿的严重 RSV 疾病。人鼻类器官系统是疗法临床前评估的一部分，这将有助于加速实验室开发的疗法向床边的转移。

“对于呼吸道病毒，例如 SARS-CoV-2 和 RSV，当人们吸入病毒时，感染就从鼻子开始，”通讯作者、儿科、分子病毒学和微生物学教授 Pedro Piedra 博士说。贝勒大学药理学和化学生物学博士。他还是贝勒临床实验室改进修正案 (CLIA) 认证的呼吸道病毒诊断实验室的主任。“我们开发的人类鼻子类器官提供了进入人类鼻子内部的途径，使我们能够在实验室中研究感染的早期事件，这是我们以前从未有过的。我们已经成功开发出成人和婴儿的人类鼻子类器官。”

鼻子内部的细胞，即上皮细胞，一侧暴露于空气，另一侧暴露于血液循环系统。

“我们的三维类器官系统使用用鼻拭子采集的鼻上皮在实验室中复制了这种自然情况，”第一作者、Piedra 实验室的博士后助理 Anubama Rajan 博士解释说。“我们在提供气液界面的组织培养板中培养收获的上皮细胞，其中上皮细胞的顶部暴露在空气中，而底部则沐浴在含有营养物质和其他因素的液体中。”

为了研究 SARS-CoV-2 或 RSV 与鼻上皮之间的相互作用，研究人员通过将每种病毒分别放在培养板的空气侧并研究鼻类器官上发生的变化来模拟自然感染。

“我们观察到对 SARS-CoV-2 和 RSV 感染的不同反应，”共同作者、贝勒大学分子病毒学和微生物学助理教授 Vasanthi Avadhanula 博士说。“SARS-CoV-2 对上皮细胞造成严重损伤，没有干扰素反(fǎn)应(yīng)（抗(kàng)病(bìng)毒第一道防御反应），粘液分泌最少。与此形成鲜明对比的是，RSV 诱导大量粘液分泌和强烈的干扰素反应。”

该团队还使用他们的 RSV 感染人鼻类器官模型来测试帕利珠单抗的功效。在这种情况下，他们将治疗性单克隆抗体(tǐ)置(zhì)于(yú)充(chōng)满(mǎn)液(yè)体(tǐ)的(de)腔(qiāng)室(shì)中(zhōng)，以(yǐ)更(gèng)接(jiē)近(jìn)于(yú)治(zhì)疗(liáo)性(xìng)抗(kàng)体(tǐ)进(jìn)入(rù)血(xuè)液(yè)循(xún)环(huán)并(bìng)保(bǎo)护(hù)气(qì)道(dào)免(miǎn)受(shòu) RSV 感(gǎn)染(rǎn)的(de)人(rén)类(lèi)体(tǐ)验(yàn)。

“在我们的模型中，帕利珠单抗以浓度依赖性方式有效地预防了 RSV 感染，”（CLIA）认证的呼吸道病毒诊断实验室和该实验室研究计划的联合主任 Avadhanula 说。

在这项研究中，该团队首次描述了一种无创、可重复且可靠的方法来建立可进行长期研究的人类鼻子类器官。以前的模型是使用侵入性肺或鼻活检或支气管肺泡灌洗产生的。“获得鼻拭子样本的便利性有助于我们在普通成年人群和脆弱的儿科人群中采用非侵入性方法，”彼德拉说。

使用这种新型人鼻类器官系统的另(lìng)一(yī)个(gè)优(yōu)点(diǎn)是(shì)，它(tā)可(kě)以(yǐ)揭(jiē)示(shì)一(yī)个(gè)人(rén)对(duì)感(gǎn)染(rǎn)的(de)初(chū)始(shǐ)控(kòng)制(zhì)是(shì)如(rú)何(hé)发(fā)生(shēng)的(de)，并(bìng)提(tí)供(gōng)洞(dòng)察(chá)什(shén)么(me)会(huì)使(shǐ)一(yī)个(gè)人(rén)比(bǐ)另(lìng)一(yī)个(gè)人(rén)更(gèng)容(róng)易(yì)感(gǎn)染(rǎn)病(bìng)毒(dú)。该(gāi)系统(tǒng)还(hái)可(kě)用(yòng)于(yú)研(yán)究(jiū)其(qí)他(tā)呼(hū)吸(xī)道(dào)病(bìng)毒(dú)和(hé)潜(qián)在(zài)的(de)其(qí)他(tā)致(zhì)病(bìng)微(wēi)生(shēng)物(wù)。

参(cān)考(kǎo)：“人(rén)鼻(bí)类(lèi)器(qì)官(guān)呼(hū)吸(xī)道(dào)病毒模型：研究呼吸道合胞病毒 (RSV) 和严重急性呼吸道综合征冠状病毒 2 (SARS-CoV-2) AQ：发(fā)病(bìng)机(jī)制(zhì)和(hé)评(píng)估(gū)治(zhì)疗(liáo)的(de)离体人类挑战模型”作者： Anubama Rajan、Ashley Morgan Weaver、Gina Marie Aloisio、Joseph Jelinski、Hannah L. Johnson、Susan F. Venable、Trevor McBride、Letisha Aideyan、Felipe-Andrés Piedra、Xunyan Ye、Ernestina Melicoff-Portillo、Malli Rama Kanthi Yerramilli、Xi- Lei Zeng、Michael A. Mancini、Fabio Stossi、Anthony W. Maresso、Shalaka A. Kotkar、Mary K. Estes、Sarah Blutt、Vasanthi Avadhanula 和 Pedro A. Piedra，2024 年 2 月 15 日，mBio。
DOI: 10.1128/mbio.03511-21

这(zhè)项(xiàng)工(gōng)作(zuò)的(de)其(qí)他(tā)贡(gòng)献(xiàn)者(zhě)包(bāo)括(kuò) Ashley Morgan Weaver、Gina Marie Aloisio、Joseph Jelinski、Hannah L. Johnson、Susan F. Venable、Trevor McBride、Letisha Aideyan、Felipe-Andrés Piedra、Xunyan Ye、Ernestina Melicoff-Portillo、Malli Rama Kanthi Yerramilli , Xi-Lei Zeng, Michael A. Mancini, Fabio Stossi, Anthony W. Maresso, Shalaka A. Kotkar, Mary K. Estes 和 Sarah Blutt，均来自贝勒医学院。

这项工作得到了公共卫生服务赠款 P30DK056338、NIH 赠款（DK56338、CA125123、ES030285、T32AI055413、U19 AI144297 和 U19 Al116497）、德克萨斯州癌症预防和研究所（CPRIT；RP150578、RP170719）、Dan L. Duncan 综合癌症中心和 John S. Dunn 墨(mò)西(xi)哥湾沿岸化(huà)学(xué)基(jī)因(yīn)组(zǔ)学(xué)联盟。