皮托悖论—生物学为癌症之谜提供了新的见解

Carlo Maley 是亚利桑那州立大学生物计算、安全和社会生物设计中心的(de)研(yán)究员。Maley 还是亚利桑那州立大学免疫疗法、疫苗和病毒疗法生物设计中心和进化机制生物设计中心的研究员。他是亚利桑那州立大学生命科学学院的副教授和亚利桑那州癌症进化中心的主任。图片来源：亚利桑那州立大学生物设计研究所

身体中的细胞可以被认为是微小的射箭目(mù)标(biāo)，每(měi)个都容易受到致命的癌症之箭的攻击。特定动物拥有的细胞越多，它的寿命越长，其积累有害细胞突变并最终导致癌症的几率就越大。或者至少，这是直觉所暗示的。

然而，许多具有巨大细胞群的非常大的动物，包括大象和鲸鱼，不仅能活到老年，而且癌症的发病率也非常低。这个生物学之谜被称为佩托悖论。简而言之，这个悖论表明物种的大小和寿命应该与癌症发病率成正比，但跨物种的真实世界数据表明这种关联并不(bù)成(chéng)立(lì)。

在(zài)《自(zì)然(rán)》杂(zá)志(zhì)上(shàng)发(fā)表(biǎo)的(de)一(yī)项(xiàng)新(xīn)研(yán)究(jiū)中(zhōng)，亚(yà)利(lì)桑(sāng)那(nà)州(zhōu)立(lì)大(dà)学(xué)生(shēng)物(wù)计(jì)算(suàn)、安(ān)全和(hé)社(shè)会(huì)生(shēng)物(wù)设(shè)计(jì)中(zhōng)心(xīn)的(de)研(yán)究(jiū)员(yuán) Carlo Maley 与(yǔ)国(guó)际(jì)同(tóng)事(shì)一(yī)起(qǐ)探(tàn)讨(tǎo)了(le)佩(pèi)托(tuō)悖(bèi)论(lùn)的(de)最(zuì)新(xīn)影(yǐng)响(xiǎng)，并(bìng)强(qiáng)调(diào)了(le)科(kē)学(xué)对(duì)癌(ái)症的了解生命之树。

研究人员分析了同类中最大的跨物种数据库——来自动物园记录的成年哺乳动物生命库，其中包括 191 个物种的 110,148 个人。

目的是评估各种哺乳动物的物种特异性癌症死亡率，以严格的定量方式重新审视佩托悖论的主张，并探索与人类和动物抗击疾病相关的可能的癌症抑制机制。

该研究提供了迄今为止对佩托悖论最深入的评估。这些发现提供了确凿的证据，即癌症死亡风险在很大程度上独立于跨物种的体重和成年预期寿命。

悖论的解决方案在于，物种的更大尺寸和寿命的进化伴随着有效抗癌机制的共同进化。

Maley 还是亚利桑那州立大学免疫疗法、疫苗和病毒疗法生物设计中心和进化机制生物设计中心的研究员。

他是亚利桑那州立大学生命科学学院的副教授和亚利桑那州癌症进化中心的主任。

无休止的战斗

与癌症的斗争最近取得了一些胜利。根据美国癌症协会的数据，2024 年的年度统计数据显示，癌症死亡率出现了有史以来最大的单年下降。然而，尽管癌症的诊断和治疗取得了重大进展，但这种疾病仍然是主要杀手，仅在美国去年就估计有超过 600,000 人死亡。

祸害不仅限于人类。事实上，这项新研究报告了跨物种的重大癌症负担，特别是在一些受到人类护理的哺乳动物中，成年人群中死于癌症的人数可以达到惊人的 20-40%。

虽然癌症是地球上所有多细胞物种都存在的事实，但这种疾病在选择受害者时并不民主。一些物种的癌症发病率明显更高或更低，研究人员(yuán)仍(réng)在努力寻找原因。

这项新研究探索了一些惊喜，包括一些食肉哺乳动物异常高的癌症易感性。发现这种差异与饮食密切相关，在食用其他哺乳动物的哺乳动物中发现的癌(ái)症(zhèng)发(fā)病率最高，尽管其他因素也起着重要作用。

更多细胞，更多问题？

多细胞生物，从简单到高度复杂，在细胞分裂时都面临挑战。当DNA复制机制无法忠实地复制遗传密码的 60 亿个碱基对时，就会出现细胞突变。辐射等环境因素也会破坏 DNA 的完整性，导致突变。

大多数此类突变对生物体的健康没有明显影响。然而，有些会引发毁灭性的连锁反应，导致癌症，这是一种通常致命的疾病。

当生物体变大并在体内获得更多细胞时，问题可能会加剧。另一个关键因素是随着时间的推移突变的积累，年龄是癌症的一个关键风险因素。在包括狗和人类在内的多种物种中很容易观察到这种趋势。

但是，虽然这一常识性规则适用于特定物种，但研究人员在(zài)观(guān)察(chá)范(fàn)围(wéi)广(guǎng)泛(fàn)的(de)不(bù)同(tóng)物(wù)种(zhǒng)时(shí)会(huì)发(fā)现(xiàn)一(yī)些(xiē)完(wán)全不(bù)同(tóng)的(de)东(dōng)西(xi)，在(zài)这(zhè)些(xiē)物(wù)种(zhǒng)中(zhōng)，通(tōng)常(cháng)可(kě)以(yǐ)看(kàn)到(dào)大(dà)型(xíng)、长(zhǎng)寿的物种在癌症发(fā)病(bìng)率(lǜ)较(jiào)低(dī)的(de)情(qíng)况(kuàng)下(xià)蓬(péng)勃(bó)发(fā)展(zhǎn)。

这(zhè)种(zhǒng)明(míng)显(xiǎn)的(de)矛(máo)盾(dùn)首(shǒu)先(xiān)由(yóu)流(liú)行(xíng)病(bìng)学(xué)家(jiā)理(lǐ)查(chá)德(dé)·佩(pèi)托(tuō)表(biǎo)达(dá)。他(tā)研(yán)究(jiū)了(le)人(rén)类(lèi)和(hé)小(xiǎo)鼠(shǔ)的(de)癌(ái)症(zhèng)发(fā)病(bìng)率(lǜ)，发(fā)现(xiàn)这两个物种的癌症发病率大致相当。鉴于人类的细胞数量大约是小鼠的 1000 倍，并且寿命要长 30 倍，这是一个难题。更令人惊讶的是，大型长寿野生动物似乎没有表现出明显更高的癌症倾向。

自然界似乎已经面临大型长寿物种的癌症问题，并得出了许多解决方案，这些解决方案因所涉及的物种而异。这些癌症抑制机制可能为抑制包括人类在内的其他动物的癌症提供线索。

探索悖论

尽管佩托悖论的基本见解早已得到认可，但科学证实一直具有挑战性。到目前为止，在样本量、年龄分布、物种相关性和死亡原因方面，现有数据不足以得出支持佩托悖论的确切结论。

目前的研究利用了一个称为动物学信息管理系统 (ZIMS) 的大型数据集，该系统汇集了有关成年非驯养哺乳动物的年龄、性别、死/活状态和死后病理数据的详细信息。这个丰富的跨物种信息库对于彻底分析佩托悖论至关重要。

在食肉动物的动物园调查中观察到高癌症风险。这可能是由于使用孕激素(sù)和(hé)其(qí)他形式的激素避孕以及动物园动物推迟怀孕所致。这两个因素都与人类癌症以及非家猫的发展有关。

然而，研究人员确定，避孕措施不能完全解释食肉动物患癌症的风险增加。如果可以的话，数据中明显存在明显的性别偏见，女性食肉动物的癌症发病率更高。相反，一个关键的决定因素似乎是饮食。

饮食是命运？

食肉动物通常食用高脂肪、低纤维的饮食，这是已知的癌症风险因素。由于食肉动物处于食物链的顶端，它们摄入的污染物或其他致癌化合物的浓度高于食物链中处于(yú)较(jiào)低(dī)位(wèi)置的动物。

此外，食用肉类会使食肉动物接触到与癌症形成过程有关的各种病原体。尤其是病毒，可能会带来相当大的癌症风险，据信有 10-20% 的癌症是由病毒引起的。

对动物园数据的进一步分析表明，在食肉动物中，与很少或从不食用(yòng)其(qí)他(tā)哺(bǔ)乳(rǔ)动(dòng)物(wù)的(de)食(shí)肉(ròu)动(dòng)物(wù)相(xiāng)比(bǐ)，那(nà)些(xiē)将(jiāng)其(qí)他(tā)脊(jí)椎(chuí)动(dòng)物(wù)作(zuò)为(wèi)日(rì)常(cháng)饮(yǐn)食(shí)的(de)一(yī)部(bù)分(fēn)的(de)人(rén)患(huàn)癌(ái)症(zhèng)的(de)几(jǐ)率(lǜ)最(zuì)高(gāo)。数据表明，肉食性饮食的癌症风险成本很高，尤其是富含哺乳动物猎物的饮食。

其他可能影响这些动物癌症发病率的因素包括微生物组(zǔ)多(duō)样性低、圈养的体育锻炼程度或其他生理因素。与食肉动物相比，反刍动物被发现在哺乳动物中患癌症的风险最低。

与动物交谈

研究结果证实了佩托悖论的核心假设。数据显示癌症死亡风险与跨物种体重之间没有显着关联，这表明大型动物抗癌机制的自然选择显着降低了它们的致癌风险。

这些不同的机制已经成为深入研究的焦点，因为它们具有预防这种致命疾病的潜力，无论是在野生动物还是人类身上，尽管(guǎn)还(hái)有(yǒu)很多未知数。该研究为该领域的进一步探索提供了基础，并突出了动物学数据对未来癌症研究的力量。

参考：Orsolya Vincze、Fernando Colchero、Jean-Francois Lemaître、Dalia A. Conde、Samuel Pavard、Margaux Bieuville、Araxi O. Urrutia、Beata Ujvari、Amy M. Boddy、Carlo C. Maley、Frédéric 撰写的“哺乳动物的癌症风险” Thomas 和 Mathieu Giraudeau，2024 年 12 月 22 日，《自然》。
DOI: 10.1038/s41586-021-04224-5