《自然》子刊：免疫细胞水平越高，肺癌患者术后保持无癌机会更大

最新研究发现，一群特殊类型的免疫细胞——(γδ) T 细胞对肺癌的抑制作用，这种免疫细胞的水平越高，肺癌患者手术后保持无癌状态的机会更大。相关研究结果发表于国际顶级期刊《自然·癌症》上[1]。这是英国伦敦国王学院及弗朗西斯·克里克研究所和伦敦大学等的科学家们开展的研究。

肺癌是癌症相关死亡的头号原因，非小细胞肺癌（NSCLC）是其中最为常见的类型，过去十年，靶向以及免疫治疗的兴起极大的提高了生存期。然而，NSCLC的死亡率仍然很高，据报道，在英国，每年约有48,500人被诊断患有肺癌，只有不到20%的患者在确诊后存活5年。大多数晚期患者最终在一线治疗中发生肿瘤(liú)进(jìn)展(zhǎn)，而(ér)对(duì)于(yú)没(méi)有(yǒu)靶(bǎ)向(xiàng)突(tū)变(biàn)的(de)患(huàn)者(zhě)，二(èr)线(xiàn)治(zhì)疗(liáo)的(de)选(xuǎn)择(zé)有(yǒu)限(xiàn)。因(yīn)此(cǐ)，仍(réng)然(rán)迫(pò)切(qiè)需(xū)要(yào)进(jìn)一(yī)步(bù)利(lì)用(yòng)免(miǎn)疫(yì)系(xì)统(tǒng)的(de)力(lì)量(liàng)来(lái)研(yán)发(fā)新(xīn)的(de)治(zhì)疗(liáo)手(shǒu)段(duàn) [1-2]。

特(tè)殊(shū)免(miǎn)疫(yì)细(xì)胞(bāo)：有(yǒu)助(zhù)于(yú)癌(ái)症(zhèng)患(huàn)者(zhě)保(bǎo)持(chí)“无(wú)癌(ái)”状(zhuàng)态(tài)

γδ T细(xì)胞(bāo)是(shì)近(jìn)年(nián)来(lái)被(bèi)挖(wā)掘(jué)出(chū)的(de)一(yī)类(lèi)新(xīn)型(xíng)免(miǎn)疫(yì)细(xì)胞(bāo)，其(qí)含(hán)量(liàng)较(jiào)“常(cháng)规(guī)”T细(xì)胞(bāo)少(shǎo)，但(dàn)却(què)具(jù)有(yǒu)相(xiāng)似(shì)甚(shén)至(zhì)更(gèng)强(qiáng)的(de)抗(kàng)肿(zhǒng)瘤(liú)能(néng)力(lì)。

γδ T细(xì)胞(bāo)的(de)独(dú)特(tè)之(zhī)处(chù)在(zài)于(yú)，它(tā)们(men)在(zài)癌(ái)症(zhèng)组(zǔ)织(zhī)中(zhōng)含(hán)量(liàng)高(gāo)，并(bìng)且(qiě)它(tā)们(men)具(jù)有(yǒu)对(duì)几(jǐ)乎(hu)所(suǒ)有(yǒu)癌(ái)细(xì)胞(bāo)都(dōu)表(biǎo)达(dá)的(de)“压力”信号做出反应的(de)能(néng)力(lì)，能(néng)通(tōng)过(guò)多(duō)种(zhǒng)机(jī)制(zhì)发(fā)挥(huī)抗(kàng)肿(zhǒng)瘤(liú)活(huó)性(xìng)，如(rú)分(fēn)泌(mì)穿(chuān)孔(kǒng)素(sù)和(hé)颗(kē)粒(lì)酶(méi) B 直(zhí)接(jiē)杀(shā)死(sǐ)肿(zhǒng)瘤(liú)细(xì)胞(bāo)；通(tōng)过(guò)ADCC杀(shā)死(sǐ)肿(zhǒng)瘤(liú)细(xì)胞(bāo)；通(tōng)过(guò) Fas/FasL 通(tōng)路和 TRAIL 杀死肿瘤等[3]。

图片来自文献[3]

据上述研究的主要参与者之一伦敦国王学院的免疫学与微生物科学学院的 Adrian Hayday教授所说：“我们曾发现乳腺肿瘤中γδ T细胞水平较高的人更有可能术后保持无瘤状态。我们现在还发现了它们在肺癌中发挥了重要的抑瘤作用，此外，有研究表明它们对卵巢癌也有重要影响。”

相较于其他类型的免疫细胞，γδ T细胞具有以下优势：

1、存在于稳定状态的体表组织中，提高了这些(xiē)细(xì)胞(bāo)在(zài)临(lín)床(chuáng)上(shàng)可(kě)以(yǐ)通(tōng)过(guò)现(xiàn)成(chéng)的(de)治(zhì)疗(liáo)方(fāng)法(fǎ)进(jìn)行(xíng)有(yǒu)益(yì)操(cāo)作(zuò)的(de)可(kě)能(néng)性(xìng)，例(lì)如(rú)，利(lì)用(yòng)针(zhēn)对(duì)调(diào)节(jié)/刺(cì)激(jī)分(fēn)子(zi)的(de)单(dān)抗(kàng)。

2、在(zài)肿(zhǒng)瘤(liú)组(zǔ)织(zhī)内(nèi)，γδ T细(xì)胞(bāo)表(biǎo)现(xiàn)为(wèi)组(zǔ)织(zhī)驻(zhù)留(liú)性(xìng)的(de)CD103+表(biǎo)型(xíng)，与(yǔ)其(qí)他(tā)过(guò)继(jì)细(xì)胞(bāo)治(zhì)疗(liáo)相(xiāng)比(bǐ)，潜(qián)在(zài)地(de)改(gǎi)善(shàn)了(le)它(tā)们(men)的(de)肿(zhǒng)瘤(liú)归(guī)巢(cháo)和(hé)肿(zhǒng)瘤(liú)驻(zhù)扎(zhā)能(néng)力(lì)。

3、不(bù)太(tài)容(róng)易(yì)受(shòu)到(dào)激(jī)活(huó)诱(yòu)导(dǎo)的(de)细胞死亡的影响，这是既往过继细胞疗法持久反应的关键障碍[2]。

利用特殊免疫细胞，开发肺癌新疗法

该团队分析了25名非小细胞肺(fèi)癌患者的肺癌组织和正常肺组织样本。结果发现，在肺癌组织和正常肺组织中都存在一种γδT细胞亚型—Vδ1T细胞，这些细胞能够制杀死肿瘤细胞，并且它的存在与患者术后无复发存活（RFS）显著相关。更有趣的是，研究还发现这种细胞具有干细胞样的特征，这可能使它们能够在肿瘤内自我补充，对于持久的肿瘤控制非常重要。

同时还发现，在切除肺肿瘤后，存在于正常肺组织中的这种免疫细胞仍然能继续抵御癌症复发[1]。

图片来自文献[2]

为了进一步验证，该团队通过分析大型公共数据（TCGA）中大约800个非小细胞肺癌的数据，进一步验证了这些细胞对肺癌存活率的影响，再一次证实肿瘤内Vδ1T细胞水平高的(de)患(huàn)者更有可能存活。同时，他们还分析了INSPIRE临床试验的数据，结果显示各种实体肿瘤中Vδ1 T细胞较多的患者更有可能对免疫检查点抑制剂有反应。

图片来自文献[2]

该团队还发现了关于人类肺部这些独特免疫细胞的性质和生物学的重要发现，这可能对未来的患者治疗具有重大的意义。

他们发现，在两种主要的γδ T细胞亚型中，Vδ1T细胞在肺中的存在比Vδ2T细胞更为普遍，后者主要存在于血液中。只(zhǐ)有(yǒu)Vδ1T细(xì)胞是良好的生存预测指标。正如文章作者所说：“该发现有助于解释为什么以前使用γδ T细胞治疗肺癌的临床试验并不十(shí)分(fēn)成(chéng)功(gōng)，因为以往这些试验使用的细胞为Vδ2T细胞亚群，无法富集到肺部。”

尽管最近在免疫治疗方面取得了不小的进展，但非小细胞肺癌仍然是癌症相关死亡的主要原因，许多患者对于免疫疗法不起反应。免疫细胞是免疫疗法的重要一环， 通过更好地了解γδ T细胞和更广泛的免疫系统如何在癌症面前发挥作用，以及对治疗的反应，有望能够发现潜在的新方法来应对肿瘤，为患者带来更多希望。

参(cān)考(kǎo)文献(xiàn)：

[1]https://www.kcl.ac.uk/news/immune-cell-linked-to-better-lung-cancer-survival?utm_source=miragenews&utm_medium=miragenews&utm_campaign=news

[2]Wu Y, Biswas D, Usaite I, et al. A local human Vδ1 T cell population is associated with survival in nonsmall-cell lung cancer [published online ahead of print, 2024 May 30]. Nat Cancer. 2024;10.1038/s43018-022-00376-z.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35637401/

[3] Li Y, Li G, Zhang J, Wu X, Chen X. The Dual Roles of Human γδ T Cells: Anti-Tumor or Tumor-Promoting. Front Immunol. 2024;11:619954. Published 2024 Feb 16.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33664732/