【技术速递】宾大团队开发免疫疗法，体内直接生成CAR-T细胞修复受损心脏

原创 Seven 我是科学家iScientist

心脏纤维化（受损心脏组织变硬和形成疤痕）是心脏病的一个标志，并且在心脏疾病恶化为心力衰竭中发挥关键作用。但目前，针对这种心脏纤维化的治疗手段仍然非常有限。

近期，来自宾夕法尼亚大学的研究者报道了一项新(xīn)的(de)研(yán)究(jiū)，通(tōng)过(guò)CAR-T修(xiū)复(fù)受(shòu)损(sǔn)纤(xiān)维(wéi)化的心肌细胞，使心脏恢复正常功能。该成果于2024年1月6日发表在《科学》（Science）杂志。

该成果于2024年1月6日发表在《科学》杂志 | Science

何为CAR-T疗法？

CAR-T即“嵌合抗原受体T细胞免疫”，是一种细胞免疫治疗方法。这种方法能够利用宿主的T细胞，通过基因编辑技术对其进行改造后，再将其注入患者体内，令其特异性识别并杀死癌细胞。

CAR-T疗法已经在急性白血病、非霍奇金淋巴瘤中取得较好的临床疗效。2024年国内广(guǎng)泛(fàn)报(bào)道(dào)的(de)“120万(wàn)一(yī)针(zhēn)治(zhì)愈(yù)癌(ái)症(zhèng)”，其(qí)背(bèi)后(hòu)正(zhèng)是(shì)用(yòng)到(dào)CAR-T。目(mù)前(qián)，已(yǐ)经(jīng)有(yǒu)不(bù)少(shǎo)国(guó)家(jiā)的(de)癌(ái)症(zhèng)患(huàn)者(zhě)接(jiē)受(shòu)了(le)这(zhè)种(zhǒng)疗(liáo)法(fǎ)。

因(yīn)此(cǐ)，人(rén)们(men)又(yòu)开(kāi)始(shǐ)尝(cháng)试(shì)将(jiāng)CAR-T疗(liáo)法(fǎ)拓(tà)展(zhǎn)到(dào)新(xīn)的(de)领(lǐng)域，例如传染病、自身免疫性疾病和心脏病。

CAR-T疗法的主要步骤 | Wiki

利用CAR-T消除纤维化心肌

在许多慢性心脏病中，活化的心脏成纤维细胞会不停分泌过量的细胞外基质蛋白，导致心肌纤维化——既使心肌变硬，又对心肌细胞的健康和功能产生负面影响。

之前的研究表明，使用工程化的CAR-T细胞能够消除活化的心肌成纤维细胞，从而治疗心力衰竭。

传统方法通过逆转录病毒获得的CAR-T细胞会长期存在患者体内，虽然对于治疗癌症来说有重要意义，但是成纤维细胞的激活不止发生在受损心肌，在其他组织的普通伤口愈合过程中也有，如果使用传统方法就会给患者未来长期的健康带来风险。

而为了将CAR-T细胞用于心肌纤维化治疗，同时减小安全风险，论文作者Rurik等人开发了一种在体内产生瞬时CAR-T细胞的方法，让其仅在短时间发挥作用。

在体内产生瞬时CAR-T细胞可以改善损伤后的心脏功能 | 参考文献[1]

瞬时编辑如何实现？

研究者们设计了一种针对成纤维细胞激活蛋白(FAP，一种活化成纤维细胞标记物)的CAR的mRNA，并将其包装在靶向T细胞（CD5）的脂质纳米颗粒（LNPs）中，再注射到小鼠体内。

这些纳米颗粒可以在体内传递足够的mRNA，使其在小鼠体内产生具有治疗作用的CAR-T细胞，来消除致病性激活的成纤维细胞，减轻心脏纤维化。

这些mRNA会被限制在细胞质中，不能进行基因组整合，本质上是不稳定的，并且会在细胞分裂过程中被稀释，因而可以用作短期内的治疗。

在这项研究中，Rurik等人没(méi)有(yǒu)观(guān)察(chá)到(dào)明(míng)显(xiǎn)的(de)毒(dú)性(xìng)。但(dàn)他(tā)们(men)也(yě)注(zhù)意(yì)到(dào)，由(yóu)于(yú)一(yī)些(xiē)活(huó)化(huà)的(de)成(chéng)纤(xiān)维(wéi)细(xì)胞(bāo)不(bù)表(biǎo)达(dá)FAP，血(xuè)管(guǎn)周(zhōu)围(wéi)纤(xiān)维(wéi)化(huà)在(zài)治(zhì)疗(liáo)时(shí)间(jiān)之(zhī)后(hòu)仍(réng)存(cún)在(zài)。这(zhè)类(lèi)成(chéng)纤(xiān)维(wéi)细(xì)胞(bāo)也(yě)可(kě)能(néng)加(jiā)剧(jù)心(xīn)脏(zàng)疾(jí)病(bìng)，因(yīn)此(cǐ)进(jìn)一(yī)步的研究可能会探索更多的治疗靶点。

体内生成瞬时工程化T细胞 | 参考文献[2]

优势和前景？

Rurik等所采用的这种方法，不需要在体外制备CAR-T细胞，省去了许多繁琐的步骤，能够灵活地用抗体修饰LNP以增加靶标特异性，更容易生产出临床级试剂。

另外，与传统的体外CAR-T细胞制造方法相比，体内CAR-T细胞疗法消除了慢病毒或逆转录病毒基因整合进宿主基因组的风险，以及不必再进行注射前的化疗。

FAPCAR-T细胞已经在癌症中得到了评估，其他纤维化疾病或相关疾病，如FAP+成纤维细胞的慢性炎症也可能受益于此方法。

“标准化的 CAR-T 疗法在体外修饰 T 细胞，这种技术不仅昂贵，而且难以扩展使用，”论文的共同作者Drew Qeissman教授说，“在体内生成功能性 CAR-T 细胞，极大地扩展了 mRNA/LNP 平台的应用前景。”

Rurik等研究者的工作为免疫疗法的进一步延伸提供了强有力的理论基础，让复杂又昂贵的个性化免疫疗法，朝着“好操作”又“用得起”的方向迈进了一大步。

参考文献

[1] Joel G. Rurik et. al., CAR T cells produced in vivo to treat cardiac injury. Science. 375, 91-96(2024)

[2] Torahito A. Gao1 and Yvonne Y. Chen, T cells to fix a broken heart. Science. 375, 23-24(2024)

[3] https://www.eurekalert.org/news-releases/939267

作者：Seven

原标题：《宾大团队开发“好操作用得起”的免疫疗法，体内直接生成CAR-T细胞修复受损心脏，扩展平台应用前景》